臺北醫學大學附設醫院 血友病中心
張家堯 主任
關於B型血友病治療的方式，在過去大多比照A型血友病的治療原則在處理，因為兩者無論是症狀、致病機制、治療方式，都非常地相近。然而，這些年來，醫療的進步對於B型血友病本身的獨特性有更多新的瞭解，因而在治療的觀念與策略上，與以往類同於A型血友病的作法開始有點不同。今年的國際血栓暨止血學會中，有這方面的特別報導。
1.首先要了解B型血友病到底和A型血友病有什麼不同？
- 盛行率不同：A型血友病為5000名男性有一位，B型血友病為30000名男性有一位。
- 常見的基因缺陷不同：A型血友病大型基因缺陷intron 22 inversion佔45%、小型基因缺陷missense mutation佔15%。B型血友病大型基因缺陷只占< 10%、而小型基因缺陷missense mutation卻佔58%。
- 嚴重型占所有型的比率不同：A型血友病中嚴重型占50%，B型血友病中嚴重型占30%。
- 抗體發生率不同：A型血友病為20-30%。B型血友病為3-5%。
5. 第八因子與第九因子的大小、性質不同：第八因子為分子量大(280 kD)的輔酶、半衰期12小時。第九因子為分子量小(55 kD)的酵素、半衰期24小時。
6. 第八因子與第九因子兩者在人體內的結合蛋白不同：第八因子在血液中會與它的保護蛋白－巨大的血管內皮因子VWF結合並循環、其代謝速度會受血中VWF濃度的影響。第九因子在血液中則是會重新分布，超過50%會進入血管壁外與第四型膠原蛋白結合。
7. 兩者的藥物動力學不同：第八因子的藥物動力學屬於二腔室(2-compartment)模式的代謝。第九因子的藥物動力學屬於三腔室(3-compartment)模式的代謝。
8. A型血友病施打第八因子血中濃度越高、關節自發性出血的頻率顯著越低、因為第八因子幾乎沒有血管外分佈EVD。然而臨床觀察顯示，B型血友病施打的第九因子藥物動力學複雜，是否可用第九因子的血中活性濃度來推估臨床療效，目前並沒有臨床試驗可證實兩者之間的關係，此乃因為第九因子具有明顯血管外分佈EVD的現象。
二、第九因子血管外分布 (Extravasation distribution, EVD)：
第九因子在人體內會分布於血管內及血管外的空間，而其中不在血液循環的第九因子大部分會與第四型膠原蛋白結合，儲存在血管內皮細胞、以及內皮下層的基底膜上。B型血友病: 以下簡稱HB。相關的證據包括：
1. 血友病實驗動物在注射第九因子後，發現5分鐘內即會重新分布、以致血中濃度快速下降達50%~80%、遠比預期的低。(代表進入血管外儲存)
2. 當給予「無法製造第九因子的HB病人」第九因子時，相對於「可製造出’沒有活性之第九因子’的HB病人」，第九因子消失的速度比較快！
3. 當HB病人因為手術需要連續注射第九因子時，為維持在100%濃度所需要的凝血因子用量會隨時間減少。
4. 血友病的動物實驗中發現，把牛的第九因子輸注到狒狒體內(原本已偵測不到第九因子濃度)，結果卻發現狒狒的血中第九因子濃度上升，且上升的幅度跟輸注的牛第九因子的量有正相關。這顯示狒狒的FIX一開始血中偵測不到是因為分布在血管外空間(EVD)，而且會因為輸注牛的FIX而從血管外的空間被釋放回血液循環中。
5. 血友病老鼠試驗中，注射FIX後，劃開老鼠的右側隱靜脈，當該靜脈停止產生血塊 (且血中凝血因子已偵測不到)之後，才切開對側的靜脈。結果發現雙側的靜脈產生血塊的次數(凝血功能)並沒有顯著差異，儘管血中的第九因子濃度已偵測不到，對側的靜脈依然會有有相當的凝血功能。證實了血管外空間的分布(EVD)的FIX對於凝血功能是相當重要，不是只靠血液中FIX來止血。
6. 血友病動物實驗中發現，當注射「與第四型膠原蛋白結合力不相同」的幾種基因重組所製造的第九因子中，與第四型膠原蛋白結合力越強的第九因子，其止血能力越強！
三、長效第九因子的藥物動力學：
除了標準半衰期的基因工程第九因子rFIX，隨著醫學的進展，現在已有長效第九因子(EHL rFIX)基因重組製劑被發展出來，包括:Fc融合蛋白第九因子(rFIX-Fc)、白蛋白融合第九因子(rFIX-FP)、聚乙二醇化第九因子(N9-GP)，其藥物動力學彼此不同。其中rFIX與rFIX-Fc同屬於都有血管外分布儲存(EVD)之機制的第九凝血因子。
目前已知rFIX-FP與N9-GP在藥物動力學上是沒有這種EVD的機制，雖然它們”維持”較高血中濃度的時間較長，但截至目前臨床上的經驗來看，也是需要靠著維持較高的血中濃度，似乎才能達到很好的預防效果。因此若是保險給付不允許仿單的劑量、或是醫療上不能按照仿單之標準劑量的打法，預防療效恐怕會打折扣，英國今年已有這方面的報告。1
今年的ISTH國際大會上的報告中，HB病患使用rFIX-FP與N9-GP預防性治療時，整體效果雖不錯，然而卻有少數案例在血中濃度仍高的情況下 (有些病患在rFIX-FP 的濃度8%, 15%, 甚至在46%時) 2,3，仍然有發生自發性出血的報告，似乎反映出臨床上第九因子的預防療效，必須考慮其血管外分布(EVD)對於預防關節出血的影響，而不能只考慮FIX血中最低濃度。這部份仍需要更多的研究來了解EVD其對FIX療效的影響。
四、結論：
在B型血友病，第九因子因有比較複雜的藥物動力學，就算維持較高的血中濃度，不一定就有最好的預防療效，也不一定是最適當的治療方法。第九因子因在體內會分布到血管壁外(EVD)與第四型膠原蛋白結合、以致在血中濃度下降時，仍然保有預防出血的效果，這使得嚴重型B型血友病的預防性治療之療效預測，不再以血液中的第九因子”最低濃度”作為唯一的指標，也必須考慮其是否有EVD的保護效應。相信不久的將來，關於EVD的保護效應將會有更多的研究報告，因而能更加優化B型血友病的預防性治療。
五、參考文獻：
1. Rampotas A, Michael J. R. Desborough, Sayma Raza‐Burton, et al. A single centre retrospective study of low dose prophylaxis with extended half‐life factor IX for severe haemophilia B. Haemophilia. 2020;26:278–281.
2. Kleiboer B, Nielsen B, Ma AD, Abajas Y, Monroe DM, Key NS. Excessive breakthrough bleeding in haemophilia B patients on factor IX-albumin fusion protein prophylactic therapy: A single centre case series. Haemophilia 2020;26(1):e23-e25.
3. Lynn M Malec, Stacy E. Croteau, Callaghan M, et al. Spontaneous Bleeding and Poor Bleeding Response with Extended Half-Life Factor IX Products: A Survey of Select US and Canadian Hemophilia Treatment Centers. Blood 2019;134(Supplement:1): 2407. (2019 ASH poster)
